Genetic Studies in Human Prion Diseases

Human prion diseases are fatal neurodegenerative disorders that are characterized by spongiform changes, astrogliosis, and the accumulation of an abnormal prion protein (PrP(Sc)). Approximately 10%-15% of human prion diseases are familial variants that are caused by pathogenic mutations in the prion protein gene (PRNP). Point mutations or the insertions of one or more copies of a 24 bp repeat are associated with familial human prion diseases including familial Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome, and fatal familial insomnia. These mutations vary significantly in frequency between countries. Here, we compare the frequency of PRNP mutations between European countries and East Asians. Associations between single nucleotide polymorphisms (SNPs) of several candidate genes including PRNP and CJD have been reported. The SNP of PRNP at codon 129 has been shown to be associated with sporadic, iatrogenic, and variant CJD. The SNPs of several genes other than PRNP have been showed contradictory results. Case-control studies and genome-wide association studies have also been performed to identify candidate genes correlated with variant and/or sporadic CJD. This review provides a general overview of the genetic mutations and polymorphisms that have been analyzed in association with human prion diseases to date.

Encefalopatías subagudas espongiformes transmisibles ESET: la teoría Prión - enfermedades priónicas / Creutzfeldt-Jakob syndrome: the prion-diseases theory

La transmisión de algunas enfermedades entre especies ha atraído la atención de los científicos desde el siglo XVIII. El scrapie, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y otras encefalopatías espongiformes permitieron identificar nuevos agentes infecciosos que no responden a los criterios tradicionales de las enfermedades infecciosas. Los países y sus oficinas sanitarias deben mantener una vigilancia epidemiológica de su conducción respecto a las encefalopatías espongiformes

Prions mysterious in fectious agents

Prions, a novel biological entity are causative agents of fatal neurodegenerative diseases. Such diseases gain importance because of its effect on both humans and animals and because of the unique biological features of the infectious agent. Since its discovery the agent responsible has remained mysterious in its mechanism of action, pathogenesis and the ability to produce disease. In this review, the considerable evidence regarding the molecular biology, pathogenesis, epidemiology, diagnosis and therapeutic approaches are being discussed. The advances in understandings of fundamental biology of prion diseases may open the possibilities for the prevention and treatment of these unusual diseases

Ayer, hoy ¿y mañana? de la teoria prion / Prion Theory: past, presenta and ¿future?

Algunas enfermedades del sistema nervioso central caracterizadas por alteraciones en el afecto y su expresión, por deterioro cognoscitivo y por diversas combinaciones de ataxia y paresia, han constituido desde siempre un reto al paradigma de las enfermedades degenerativas e infecciosas. La explicación viral lenta incluía tantas excepciones al paradigma infeccioso que incluso sus más fervientes agentes tuvieron que aceptar su pronto declinar. La existencia de unas proteínas, cuyo depósito es capaz de causar enfermedad en ausencia de un proceso inflamatorio, constituye el paradigma alterno para explicar estas enfermedades. Esta revisión analiza desde sus más remotos comienzos la teoría de las enfermedades virales lentas para desembocar en el proceso de los priones, que al inducir mutaciones en las proteínas naturales de las neuronas, genera enfermedad neurológica. Se analizan con detenimiento las presentaciones clínicas del Kuru, de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJ) y de sus variantes y de su relación con la encefalopatía bovina espongiforme que tanta alarma ha causado en la Comunidad Económica Europea. También se revisan la enfermedad de Gertsmann-StraussIer-Scheinker y el insomnio fatal. Se anexa una guía para el diagnóstico y vigilancia epidemiológica de la nueva variedad de CJ y de los centros de referencia en ello involucrados

Human prion diseases.

Prion diseases is another name for a group of 'transmissible spongiform encephalopathies'. Creutzfeldt-Jakob disease, the first prion disease described in humans, occurs in sporadic, familial or iatrogenic form. Other transmissible spongiform encephalopathies in humans such as familial Creutzfeldt-]akob disease, Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease and fatal familial Insomnia have been shown to be associated with specific prion protein gene mutations. In 1996, a new variant of Creutzfeldt-Jakob disease was reported in the United Kingdom among young patients with unusual clinical features and unique neuropathological findings. This new form could be due to transmission to humans of the agent causing bovine spongiform encephalopathy. While examination of brain tissue is the key to making a diagnosis, it is not always possible antemortem. Immunological tests such as ELISA or western blot assays along with tests for 1 4-3-3 protein in the cerebrospinal fluid remain the main tools of diagnosis. Conventional disinfection and sterilization practices are Ineffective for these agents. The unusual properties of prions pose a challenge for treatment, surveillance and control of these diseases.

Los priones, un nuevo desafío evolutivo / Prions: a new evolutionary defiance

El objetivo de esta reseña es actualizar información ya publicada sobre los priones y las patologías que éstos transmiten. La existencia de una nueva variante de la enfermedad de Creutzfeld-Jakob y la confirmación experimental de que es causada por la misma cepa de priones que la encefalopatía espongiforme bovina (BSE), ha incrementado dramáticamente la necesidad de una precisa comprensión de las bases moleculares de la propagación priónica. El agente infeccioso es una proteína cuya conformación se encuentra alterada, que se reproduce a sí misma convirtiendo una proteína normal en una proteína con conformación priónica. La observación de que los priones se replican en los órganos linfoides en estadios muy tempranos de la infección lleva a cuestionar sobre cuáles son los requerimientos de tipo celular a ser infectado en el sistema linforreticular. Las células dendríticas foliculares serían el sitio de elección para la replicación y el reservorio de priores. El diagnóstico de las enfermedades producidas por priones presenta una serie de problemas debido a las peculiaridades de este tipo de patologías. Considerando que los priones se replican en el sistema linforreticular y posteriormente migran al sistema nervioso central, existe un lapso durante el cual podría propagarse este agente infeccioso por medio de la sangre, sus componentes o sus derivados. De esta forma representaría una nueva patología con la potencial capacidad de transmisión transfusional. Esta nueva forma de herencia independiente de los ácidos nucleicos obliga a replantear el axioma de transferencia de la información genética, hasta el momento, y con concordancia con la teoría evolutiva de Darwin, sólo pensando mediante moléculas constituidas por nucleótidos. ¿Será tiempo de cambiar el paradigma?

Encefalopatías espongiformes transmisibles / Transmissible spongiform encephalopathies

Transmissible spongiform encephalopathies (TSE) are a group of diseases which have received a lot of attention in recent years. The interest on these diseases has been stimulated by the appearance of bovine spongiform encephalopathy (BSE) and the new variant of Creutzfeldt-Jakob disease (nvCJD); the latter is likely to be acquired by ingesting contaminated beef. Until now 109 cases of nvCJD have been reported, most of them occurring in the United Kingdom. Some experts think that this is the beginning of a nvCJD pandemic. Deep knowledge of the mechanisms of transmission of TSE is needed to prevent the emergence of a TSE pandemic in humans. We address various aspects of TSE and discuss prevention methods of TSE in ruminants and humans.

Kuru and "new variant" CJD.

Acquired transmissible spongiform encephalopathies in humans include Kuru (a disease which was associated with ritualistic cannibalism in Papua New Guinea), iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease and a newly recognized variant form of Creutzfeldt-Jakob disease (nvCJD). Clinical and neuropathological features of nvCJD are reminiscent of Kuru: early and progressive cerebellar ataxia and numerous characteristic Kuru-type amyloid plaques surrounded by spongiform change. In contrast to typical cases of sporadic CJD, Kuru and nvCJD affect young patients. The newly recognized form of CJD has been identified in ten young people in the UK in 1996, approximately 10 years after the beginning of the bovine spongiform encephalopathy (BSE) epidemic in the UK. Molecular analysis has shown that nvCJD has strain characteristics that are distinct from other types of CJD but similar to those of BSE. In the UK an estimated half a million BSE-infected cows entered the human food chain before the bovine offal ban of 1989. To be effective the oral route probably requires high-infectivity titers which are encountered only in the brain, spinal cord and eyes of naturally infected cows. In patients with Kuru, titers of more than 10(8) infectious doses per gram were reported in the brain tissues. As a result of the estimated very long incubation period of nvCJD (10 to 30 years or more) the predicted nvCJD epidemic will have the shape of a normal distribution curve with a peak expected in 2009. The epidemic may extend until 2030. There is already an example to illustrate such a curve in its descending line: the decline of Kuru deaths following the interruption of ritual cannibalism.

Agentes transmisibles infecciosos no convencionales (ATNC). Parte II: priones / Non-conventional infectious transmissible agents. Part II: prions

La incidencia de enfermedades producidas por agentes infecciosos transmisibles no convencionales (ATNC), es de un caso por millón de personas por año, en los cinco continentes. Se sospecha que la transmisión puede ser por transfusiones, tratamientos dentales e implante óseos. Los priones son extraordinariamente resistentes a los métodos de desinfección y a los procedimientos de esterilización habituales. Pero también, resultan resistentes a la ebullición, las radiaciones ionizantes, alcohol 70 por ciento más formaldehído, glutaraldehído, formaldehído al 4 por ciento y la formalina al 10 por ciento, usada para la preservación de biopsias. Pueden ser inactivados por: calos húmedo a 132 grados C, 30-60 min; hidróxido de sodio (1 N) a temperatura ambiente durante 60 min. seguido de autoclavado a 121 grados C, 30 min. El hipoclorito reduce pero no elimina completamente la transmisibilidad, mientras que el hidróxido de sodio (1 N) es más efectivo y menos corrosivo. Futuros conocimientos de la biología molecular y de la patogénesis de las enfermedades de las que son responsable, irán aclarando dudas